В рамках интернет-конференции ведущие специалисты в области клинической онкологии и кардиологии обсудили вопросы терапии онкологического пациента с кардиологическим заболеванием, имеющего в анамнезе венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО). Рассмотрение проблем, связанных с ВТЭО, было продемонстрировано как на примерах реальных клинических случаев, так и на основании анализа результатов значимых клинических исследований по изучению эффективности и безопасности пероральных антикоагулянтов (ПОАК) в лечении пациентов с онко-ассоциированными ВТЭО.

В мероприятии приняли участие Королева Ирина Альбертовна, д.м.н, профессор кафедры клинической медицины последипломного образования Медицинского университета «Реавиз», врач онколог-химиотерапевт «Многопрофильной клиники Реавиз», г. Самара, и Потиевская Вера Исааковна, д.м.н., заведующая кардиологическим отделением для онкологических пациентов МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, г. Москва.

По данным Всемирной Организации здравоохранения (ВОЗ), первое место в структуре смертности в мире последние 20 лет занимают сердечно-сосудистые заболевания (16 % всех случаев смерти в мире), в частности, ишемическая болезнь сердца и инсульт [1, 3] (рис. 1). Второе место суммарно занимают злокачественные новообразования (ЗНО) (13 %) [2], третье – инфекционные и неинфекционные заболевания органов дыхания и дыхательных путей с 4,7 % смертностью [3].

В России, по данным Госкомстата, причины смертности в течение последних нескольких лет остаются неизменными и не сильно выбиваются из мировых тенденций. Сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему занимают первое место, а онкологические заболевания – второе место в антирейтинге причин смертности. К числу самых смертоносных видов рака относятся: рак поджелудочной железы, рак печени и печеночных протоков, рак легких и дыхательных путей [4].

Наличие коморбидных состояний у онкологических больных довольно широко распространено и имеет важнейшее прогностическое значение. Риск смерти у онкологических больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями в 2,6 раз выше по сравнению с больными без сопутствующей патологии [5]. Онкологическое заболевание само по себе является независимым фактором риска ВТЭО, к которым относятся тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) и тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ). Сердечно-сосудистые заболевания могут усугубить тяжесть течения ЗНО. Так фибрилляция предсердий (ФП), влияющая на ускоренное развитие сердечной недостаточности, может развиться или прогрессировать на фоне использования химиотерапевтических препаратов (в приведенном исследовании, включавшем более 24 тыс. онкологических больных, у 2,4 % ФП наблюдалась исходно в момент диагностики онкологичеcкого заболевания, а еще у 1,8 % ФП развилась после начала терапии) (рис. 2) [6]. На этот факт в ходе вебинара неоднократно ссылалась проф. Королева. Кардио-онкологический пациент – это особая группа больных, требующая повышенного внимания с точки зрения диагностики и лечения ВТЭО.

Профилактика и терапия онко-ассоциированных тромбозов осуществляется с помощью антикоагулянтов, из которых на сегодняшний день ПОАК по безопасности, эффективности и удобству применения являются оптимальным вариантом терапии.

Таким образом, по мнению специалистов, возникает реальная необходимость включения кардиолога в мультидисциплинарную команду по ведению данной группы пациентов. Ирина Альбертовна отметила, что при назначении онкологическим пациентам с кардиопатологией противоопухолевых препаратов, необходимо учитывать их потенциальное кардиотоксическое действие. Известно, что нарушение сердечного ритма является значимым осложнением химиотерапии. Подчеркивая важность проблемы подбора препаратов, исходя из принципа лекарственного взаимодействия, проф. Королева отметила важность анализа всей получаемой терапии при лечении ВТЭО у онкологических больных. Необходимо также учитывать возможность индукции или ингибирования изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина химиотерапевтическими препаратами, что может повлиять на фармакокинетику ПОАК.

По проведенной оценке взаимодействий 7 антикоагулянтов с 257 противоопухолевыми препаратами (рис. 3) было выяснено, что взаимодействие ПОАК с противоопухолевой терапией связано с ингибированием P-гликопротеина и индукцией изофермента CYP3A4 [7].

По данным регистра TacDOAC, наибольшие риски кровотечения наблюдались у пациентов, которые вместе с ПОАК получали противоопухолевую терапию ингибиторами тирозинкиназы Брутона или ингибиторами VEGF [8]. Индукторы P-гликопротеина и изофермента CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота и леветирацетам при сочетанном назначении с ПОАК увеличивали риск инсульта и ВТЭО. Следует отметить, что для апиксабана значимых взаимодействий с данными препаратами выявлено не было [9]. Тем не менее, для лечения ТГВ и ТЭЛА совместное применение апиксабана и мощных индукторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина не рекомендуется.

Данные о лекарственном взаимодействии свидетельствуют о важности выбора мультидисциплинарной командой правильной тактики терапии кардио-онкологических больных, у которых уже имеется ВТЭО или же ставится задача предотвратить данное осложнение. И поэтому при сочетанной терапии ПОАК и ингибиторами/индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина необходим больший уровень контроля за пациентом.

Среди показаний к назначению антикоагулянтной терапии, кроме лечения и профилактики рецидивов ВТЭО, докладчиком Верой Исааковной Потиевской была выделена ФП, при которой предпочтительной терапией, согласно рекомендациям, являются ПОАК, в том числе апиксабан. И, если по данным субанализа AMPLIFY, результаты лечения препаратом апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином у онкологических пациентов были сходными со всей популяцией [10], то в международных рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях ARISTOTLE и AVERROES апиксабан при ФП продемонстрировал явное преимущество перед другими антикоагулянтами. Так, анализ данных ARISTOTLE у пациентов с неклапанной ФП и системной эмболией показал достоверный рост такого показателя, как чистая клиническая выгода [11]. Данные же клинического исследования AVERROES продемонстрировали безопасность апиксабана, близкую к монотерапии аспирином (апиксабан вызывал дополнительно только 2 кровотечения на 1000 пациентов) [12]. Свои оптимальные свойства апиксабан проявил и в клиническом исследовании CARAVAGGIO, показав, что он сопоставим по эффективности и безопасности с далтепарином у пациентов с онко-ассоциированными тромбозами. В частности, при использовании апиксабана у пациентов с локализацией опухоли в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) не увеличивается риск кровотечений, при эффективности, сопоставимой с далтепарином [13]. Результаты этого самого крупного на сегодняшний день исследования ПОАК у онкологических больных с ВТЭО доказывают возможность расширения показаний к их использованию в терапии онкологических пациентов, в том числе с локализацией опухоли в ЖКТ, и подтверждают репутацию апиксабана, как наиболее безопасного и удобного для применения препарата. Современная тактика терапии онко-ассоциированных ВТЭО с помощью ПОАК отображена в ряде отечественных и зарубежных клинических рекомендаций.

Согласно рекомендациям NICE (National Institute for Health and Care Excellence) по ведению пациентов с ВТЭО, ПОАК рассматриваются как приоритетная терапия для пациентов с активным ЗНО и подтвержденным проксимальным ТГВ и ТЭЛА [15]. В свете последних рекомендаций RUSSCO для лечения онкологических пациентов c тромбоэмболическими осложнениями (2020 г.) также рекомендуют терапию ПОАК, в том числе апиксабаном.

Все вышесказанное было продемонстрировано в ходе вебинара на примере разбора реальных клинических случаев онкологических пациентов с ВТЭО. В первом случае докладчик проанализировал пациентку с миеломной болезнью, протекавшей без ВТЭО. Однако риск ВТЭО при множественной миеломе превышает риск
в общей популяции и поэтому возникает необходимость своевременного назначения первичной профилактики ВТЭО. Первичная профилактика ВТЭО не является показанием к использованию апиксабана, кроме того, показатель СКФ должен быть не менее 15 мл/мин [17] (у данной больной СКФ была снижена до 8 мл/мин). Поэтому для первичной профилактики ВТЭО был выбран низкомолекулярный гепарин (НМГ) – фраксипарин 0,6 мл п/к.

Следующий клинический случай касался пациентки с ЗНО желудка в сочетании с ФП и ВТЭО. В качестве антикоагулянтной терапии лечащим доктором был выбран варфарин. Какова же тактика кардиолога, имеющего цель устранить рецидивы ВТЭО с учетом выявленных у данной больной особенностей? Согласно рекомендациям по выбору перорального антикоагулянта, для профилактики инсульта при ФП у отдельных групп пациентов [18], а также опираясь на положения обновленных рекомендаций CHEST (The American College of Chest Physicians) (2021 г.) [19], говорящих о предпочтительном использовании апиксабана при гастроинтестинальном раке по сравнению с ривароксабаном, эдоксабаном и НМГ, лечащим доктором было принято решение о назначении препарата c более благоприятным профилем безопасности – апиксабана (рис. 4) [20].

В третьем клиническом случае рассматривался сложный анамнез пациентки с раком пищевода и сопутствующими сахарным диабетом и ФП. Для лечения развившегося тромбоза изначально назначенный ривароксабан был заменен на фраксипарин. Возник закономерный вопрос: почему больному назначен фраксипарин, несмотря на более низкий профиль его безопасности по сравнению с ПОАК? С точки зрения докладчика, было бы оправдано назначение апиксабана в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение недели с переходом на дозу 5 мг 2 раза в течение 6 месяцев, как более безопасного ПОАК. Назначение НМГ также возможно, однако длительное применение парентерального введения антикоагулянтов связано со снижением качества жизни и приверженности лечению.

Профессор Королева нередко сталкивается в своей ежедневной практике с онкологическими пациентами с сердечно-сосудистой патологией и ВТЭО. Она предложила обсудить актуальный вопрос, который возникает у каждого онколога: через какой промежуток времени или при достижении какого состояния пациента после начала лечения ВТЭО химиотерапевт может приступить к дальнейшему химиотерапевтическому лечению? По мнению Веры Исааковны Потиевской, при условии положительной динамики ВТЭО, подтвержденной необходимым контрольным исследованием, целесообразно приступать к химиотерапии через 10–14 суток в случае ТГВ и через 14 суток и более при ТЭЛА. Необходимость продолжения терапии ВТЭО сохраняется длительное время и пероральный прием ПОАК, в частности апиксабана, существенно повышает приверженность пациентов к лечению.

Растущий опыт применения апиксабана в реальной клинической практике, наряду с результатами клинических исследований, свидетельствующих о безопасности и эффективности этого ингибитора Ха фактора, в том числе и по сравнению с другими антикоагулянтными средствами, делают апиксабан сегодня препаратом выбора для многих специалистов различных профилей. Немаловажно и наличие таких преимуществ, как быстрое наступление эффекта, отсутствие необходимости лабораторного контроля, отсутствие риска развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и наиболее удобная для применения пероральная форма препарата. Интерес к изучению проблем ведения онкологических больных с тромбозами и сопутствующей кардиопатологией не ослабевает у профессионалов различной специализации, так как делает возможным улучшение качества жизни и прогноза для коморбидных онкологических пациентов.

Список литературы

1. https://www.who.int/ru/news/item/09-12-2020-who-reveals-leading-causes-of-death-and-disability-worldwide-2000-2019
2. https://www.euro.who.int/ru/health-topics/noncommunicable-diseases/cancer/data-and-statistics
3. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
4. https://ritual.ru/poleznaya-informacia/articles/smertnost-v-rossii-i-v-mire/
5. JAMA. 2004;291(20):2441-2447. doi:10.1001/jama.291.20.2441
6. Hu YF, Liu CJ, Chang PM, Tsao HM, Lin YJ, Chang SL, Lo LW, Tuan TC, Li CH, Chao TF, et al. Incident thromboembolism, and heart failureassociated with new-onset atrial fibrillation in cancer patients. Int J Cardiol. 2013; 165:355–7.
7. Érique José F Peixoto de Miranda, Thamy Takahashi et al. Drug-Drug Interactions of 257 Antineoplastic and Supportive Care AgentsWith 7 Anticoagulants: A Comprehensive Review of Interactions and Mechanisms. Clinical pharmacology & therapeutics, month2021https://doi.org/10.1002/cpt.2369
8. Tzu-Fei Wang, Lisa Baumann Kreuziger, Avi Leader et al. Characteristics and outcomes of patients on concurrent direct oral anticoagulants and targeted anticancer therapies-TacDOAC registry: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Hemostasis andMalignancy. J Thromb Haemost. 2021 Aug DOI: 10.1111/jth.15367
9. Naomi Gronich, Nili Stein, Mordechai Muszkat. Association Between Use of Pharmacokinetic-Interacting Drugs and Effectiveness andSafety of Direct Acting Oral Anticoagulants: Nested Case-Control Study Clin Appl Thromb Hemost. Jan-Dec 2020
10. Agnelli G et al. J Thromb Haemost 2015. doi : 10.1111/jth.13153. [Epub ahead of print]
11. Melloni C et al. Rapid fire oral abstract presentation at ESC Aug 2016; Rome, Italy. Abstract no. 1353
12. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011 ;365 :981-992. 3. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806-817.
13. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03045406?term=NCT03045406&rank=1
14. Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients withcancer [published correction appears in Blood Adv. 2021 Apr 13;5(7):1953]. Blood Adv. 2021;5(4):927-974. doi:10.1182/bloodadvances.2020003442
15. Venous thromboembolic diseases: diagnosis, management and thrombophilia testing NICE guideline [NG158] Published date:26 March 2020
16. DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-3s2-47б
17. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эликвис^®
18. Клинические рекомендации «Фибрилляция и трепетание предсердий» Российское кардиологическое общество 2020г. МЗ РФhttps://scardio.ru/content/Guidelines/2020/Clinic_rekom_FP_TP.pdf
19. Scott M. Stevens, Scott C. Woller, Lisa Baumann Kreuziger et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHESTGuideline and Expert Panel Report – Executive Summary J. CHEST August 2, 2021
20. Sabalino J et al. JACC Cardiooncology 2020, 2 (3), 128 – 140

Источник: www.lvrach.ru