Ученые обнаружили ключевой с точки зрения предотвращения рака фермент, который расщепляет циклины — белки, регулирующие клеточный цикл. Авторы исследования установили, что отключение этого фермента вызывает бесконтрольный рост раковых клеток.

Живые клетки обладают способностью делиться. Регуляторами клеточного деления выступают циклины D-типа — семейство белков-активаторов циклин-зависимых протеинкиназ (CDK), которые часто служат терапевтическими мишенями при лечении рака.

Исследователи из Медицинской школы имени Гроссмана Нью-Йоркского университета в сотрудничестве с коллегами из Италии и Дании установили, что фермент убиквитинлигаза, известный также как AMBRA1, прикрепляет молекулярные метки ко всем трем циклинам D-типа — CDK2, CDK4 и CDK6, маркируя их для последующего разрушения клеточными машинами, расщепляющими белки.

Авторы обнаружили, что контроль циклинов ферментом AMBRA1 необходим для правильного роста клеток во время эмбрионального развития, а его нарушение вызывает смертельное разрастание клеток. У мышей, лишенных гена, который кодирует фермент AMBRA1, развивался неконтролируемый летальный рост ткани, который искажал головной и спинной мозг эмбриона. Лечение ингибитором CDK4 / 6 беременных мышей, несущих эмбрионы без гена AMBRA1, снижал эти нейрональные аномалии.

Также они выяснили, что, как и в случае развивающегося плода, ограничения клеточного деления играют центральную роль в предотвращении аномального агрессивного роста клеток рака. Ученые проанализировали базы данных онкологических пациентов и пришли к выводу, что те, у кого экспрессия AMBRA1 ниже нормы, с меньшей вероятностью выживают при диффузной большой B-клеточной лимфоме — наиболее распространенной форме лимфомы в Соединенных Штатах.

Чтобы подтвердить роль AMBRA1 в качестве супрессора опухолей, исследователи наблюдали за ростом раковых клеток на мышиных моделях с диффузной большой В-клеточной лимфомой. Когда мышам без гена AMBRA1 пересаживали клетки B-клеточной лимфомы человека, опухоли росли в три раза быстрее.

«Наше исследование проясняет основные особенности человеческих клеток, дает представление о биологии рака и открывает новые возможности для исследования потенциальных методов лечения», — приводятся в пресс-релизе Медицинской школы имени Гроссмана слова руководителя исследования, доктора медицины Микеле Пагано (Michele Pagano), заведующего кафедрой биохимии и молекулярной фармакологии Нью-Йоркского университета и сотрудника Медицинского института Говарда Хьюза.

«Ранее предложенные механизмы того, как циклины D-типа удаляются клеткой, не удавалось воспроизвести в лаборатории. До нашего исследования центральный регулятор циклинов D-типа оставался неуловимым в течение четверти века», — говорит Пагано.

В то время как исследование ученых Нью-Йоркского университета рассматривало диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, два других, проведенных Стэнфордским университетом и Исследовательским центром Датского онкологического общества, установили, что фермент AMBRA1 также является ключевым фактором в предотвращении рака легких.

«Это делает AMBRA1 потенциальным маркером для отбора пациентов, наиболее подходящих для терапии ингибиторами CDK4 / 6», — отмечает первый автор статьи доктор Даниэле Симонески (Daniele Simoneschi).

Авторы надеются, что открытые ими молекулярные механизмы позволят создать лекарство против рака нового поколения.