Ревматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неясной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений. РА – распространенное заболевание, им традает примерно 1 процент населения земного шара; характерная его черта – неуклонное прогрессирующее поражение суставов (постоянные боли, деформация, нарушение функции) и внутренних органов, приводящее к инвалидизации (около 1/3 больных за 20 лет болезни становятся полными инвалидами) и снижению продолжительности жизни. Последнему в немалой степени способствует высокий риск развития сопутствующих заболеваний (инфекции, атеросклеротическое поражение сосудов, артериальная гипертензия – АГЮ остеопороз и др.).

Развитие и прогрессирование РА определяется сложным, плохо изученным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов (дисбалансом) нормальных (иммуно)регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы (схема 1). Этот дисбаланс ведет быстрой трансформации физиологической (защитной) острой воспалительной реакции в хронический неконтролируемый прогрессирующий воспалительный процесс, потенциально затрагивающий все органы и системы человека, в первую очередь – суставы.

Неизученность этиологии РА делает невозможной эффективную этиотропную терапию и ставит его лечение в ряд наиболее сложных проблем медицины. Тем не менее в последние годы в этом направлении достигнуты определенные успехи. Благодаря расшифровке механизмов, лежащих в основе эффективности и токсичности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), симптоматическая терапия РА была усовершенствована, чему во многом способствовало создание нового класса этих препаратов – так называемых ингибиторов циклооксигеназы (ЦОК-2), а расширение знаний о механизмах ревматоидного воспаления позволило оптимизировать патогенетическую (базисную) терапию РА. Прогресс, достигнутый за последние годы, особенно хорошо виден при сравнении рекомендаций Американской коллегии ревматологов по фармакотерапии РА, опубликованных в 1996 и 2002 гг.

1996г.

– стандартные НПВП;

– глюкокортикоиды – ГК (внутрисуставно, перорально);

– базисные препараты: гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, золи золота (внутримышечно, перорально), азатиоприн, D-пеницилламин.

2002г.

– стандартные НПВП;

– ингибиторы ЦОГ-2;

– ГК (внутрисуставно, перорально);

– базисные препараты: гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, соли золота (внутримышечно, перорально), азатиоприн, D-пеницилламин, циклоспорин А, лефлюномид, миноциклин;

– биологические агенты: моноклональные акнтитела – МАТ – к фактору некроза опухоли (ФНО)-ά (ремикейд); растворимый ФНО-75-Fc lgG (этанерцепт); растворимый антагонист ИЛ-1 (анакинра); иммуноадсорбция с использованием белка А стафилококка.

Однако особое значение имеет разработка концепции ранней, агрессивной терапии, в основе которой лежат данные о том, что наиболее высокая скорость деструкции суставов, в конечном счете, и определяющая неблагоприятный (непосредственный и отдаленный) прогноз болезни, наблюдается именно в дебюте РА. Полагают, что, поскольку применение базисных препаратов при раннем РА позволяет модифицировать течение болезни, активное лечение РА (как и других хронических заболеваний человека – сахарного диабета, АГ, ИБС и др.) должно начинаться как можно раньше. Ранняя диагностика и ранняя терапия любыми базисными противоревматическими препаратами имеют важное значение для улучшения качества жизни и отдаленного прогноза у пациентов с РА.

Современные подходы к диагностике РА подробно освещены в специальной литературе, их обсуждение выходит за рамки задач данной публикации. Следует лишь напомнить, что характерными признаками ревматоидного синовита являются утренняя скованность, длительность которой составляет не менее 1 ч. И симметричное поражение суставов кистей (и стоп); реже бывают поражены коленные, голеностопные, плечевые, локтевые, плюснефаланговые суставы, включая сустав большого пальца стопы, а также шейный отдел позвоночника и тазобедренные суставы. Поскольку РА и другие заболевания опорно-двигательного аппарата распространены весьма широко, очевидно, что заподозрить РА должны еще на поликлиническом этапе врачи-терапевты. Именно поэтому группа авторитетных европейских и американских ревматологов с позиций доказательной медицины разработала алгоритм ранней диагностики РА для поликлинических врачей: более трех воспаленных суставов, поражение пястнофаланговых/плюснефаланговых суставов, утренняя скованность более 30 мин – показания для немедленной консультации ревматолога. Применение алгоритма в широкой клинической практике должно способствовать улучшению прогноза РА, так как при правильной диагностике можно раньше назначить активную терапию базисными противоревматическими препаратами.

После постановки диагноза РА всем больным необходимо провести базовое клиническое, лабораторное и инструментальное обследование.

В клиническое обследование входят выявление субъективных симптомов (выраженность болей в суставах, длительность утренней скованности, длительность общего недомогания, ограничение подвижности в суставах) и физическое обследование:

– определение числа воспаленных и болезненных суставов; оценка механических нарушений (нарушение подвижности, крепитация, нестабильность и/или деформации);

– обнаружение внесуставных проявлений;

– оценка функционального статуса или качества жизни (по стандартным опросникам);

– общая оценка активности врачом;

– общая оценка активности пациентом.

При лабораторном обследовании:

– определяют СОЭ и концентрацию С-реактивного белка (С-РБ); ревматоидный фактор;

– проводят общий анализ крови;

– оценивают уровень электролитов;

– выполняют общий анализ мочи;

– проводят биохимическое исследование на печеночные ферменты, креатин, альбумин;

– исследуют синовиальную жидкость;

– проводят анализ кала на скрытую кровь.

Инструментальное обследование состоит в рентгенографии суставов кистей и стоп, при необходимости – других пораженных суставов.

При каждом визите пациента врач-ревматолог должен оценить активность патологического процесса, эффективность терапии и клинической ремиссии с использованием международных критериев.

Оценка активности РА:

Во время каждого визита определяют:

– выраженность болей в суставах (визуальная аналоговая шкала);

– длительность утренней скованности, в мин;

– длительность недомогания;

– наличие воспаленных суставов (болезненные и припухшие суставы);

– функциональную активность.

Периодически оценивают:

– прогрессирование заболевания: нарастание ограничения подвижности, нестабильности и/или деформации суставов;

– СОЭ и С-РБ;

– прогрессирование по данным рентгенографии;

– динамику минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по данным костной денситометрии.

Определяют и другие параметры, характеризующие ответ на лечение:

– активность, по мнению врача;

– активность, по мнению пациента;

– функциональный статус или качества жизни (по стандартизованным опросникам).

В задачи терапии РА входят:

– снижение выраженности симптомов, включая недомогание, боли, отек и скованность суставов;

– предотвращение деструкции, нарушения функции и деформации суставов;

– сохранение качества жизни;

– достижение клинической ремиссии;

– увеличение продолжительности жизни.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Основной метод симптоматического лечения РА – назначение НПВП с целью уменьшения боли и воспаления в суставах. Однако эти препараты недостаточно хорошо контролируют не только прогрессирование, но и субъективные симптомы у пациентов с РА и вызывают побочные эффекты, особенно у лиц пожилого возраста. У пациентов с факторами риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (пожилой возраст, язвенный анамнез, сочетанное применение глюкокортикоидов – ГК, антикоагулянтов) препаратами выбора являются так называемые ингибиторы ЦОГ-2 – мелоксикам (мовалис), целекоксиб (целебрекс) и нимесулид. Для профилактики и лечения НПВП-индуцированных поражений ЖКТ следует использовать ингибиторы протонной помпы и мизопростол, но не антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов и антациды. Следует помнить, что, хотя ингибиторы ЦОГ-2 существенно реже вызывают поражение ЖКТ, чем стандартные НПВП, на фоне их приема также могут возникать нежелательные явления : симптомы диспепсии, замедление заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки, задержка жидкости, повышение АД. Применять как стандартные НПВП, так и ингибиторы ЦОГ-2 следует с особой осторожностью у пациентов со сниженным внутрисосудистым объемом или отеками, связанными с застойной сердечной недостаточностью, нефротическим синдромом, циррозом печени или при повышении концентрации креатина до уровня более 2,5 мг%.

Глюкокортикоиды

Лечение низкими (<10 мг/сут) дозами ГК нередко позволяет адекватно контролировать ревматоидное воспаление, обладает приемлемым профилем токсичноcти, снижает скорость рентгенологического прогрессирования больных с ранним активным РА(наибольший эффект – при сочетанном применении с метотрексактом). Особенно показано назначение ГК пациентам, имеющим противопоказания для назначения НПВП. К сожалению, у многих больных попытка отмены ГК приводит к обострению синовита, даже несмотря на использование базисных препаратов, т.е. развивается функциональная глюкокортикоидная зависимость.

Локальная терапия ГК имеет вспомогательное значение (для подавления активного синовита в начале болезни и его обострений в 1 или нескольких суставах, улучшения функции суставов), поскольку оказывает временное влияние только на локальный процесс (а РА – системное заболевание). При РА применяются только пролонгированные ГК (триамсинол, метилпреднизолон) и особенно бетаметазон (дипроспан). Следует избегать повторных инъекций ГК в один и тот же сустав чаще, чем 1 раз в 3 мес. Потребность в более частых инъекциях свидетельствует о неадекватности базисной противоревматической терапии. Следует иметь в виду, что не каждое обострение моноартрита при РА связано с активностью самого заболевания, а может быть проявлением инфекционного или микрокристаллического артрита.

Базисная противовоспалительная терапия

Эффективность базисных противовоспалительных препаратов в контролировании симптомов поражения суставов, положительном влиянии на показатели рентгенологического прогрессирования процесса, функциональный статус и качество жизни строго доказана плацебоконтролируемыми исследованиями. Рано начатая адекватная базисная противовоспалительная терапия позволяет снизить потребность в НПВП и ГК (а следовательно вероятность развития побочных эффектов, возникающих на фоне лечения этими препаратами), способствует улучшению качества жизни больных, увеличению ее продолжительности, снижает общую стоимость лечения. Незамедлительное назначение базисных противовоспалительных препаратов необходимо у пациентов с достоверным РА, у которых, несмотря на применение НПВП в адекватных дозах в течение 3 мес. сохраняются боли в суставах, утренняя скованность (или общее недомогание), активный синовит, стойкое увеличение СОЭ или уровня С-РБ и/или признаки эрозивного поражения суставов.

Выбор того или иного базисного препарата зависит от ряда субъективных и объективных факторов и должен быть по возможности индивидуализирован. У женщин детородного возраста на фоне приема большинства базисных препаратов необходима эффективная контрацепция; в случае наступления беременности и при кормлении грудью режим приема базисных препаратов должен быть модифицирован. К недостаткам базисной терапии относят недостаточную эффективность и токсичность препаратов, что диктует необходимость очень тщательного мониторинга в процессе лечения.

Основные факторы неблагоприятного прогноза при РА

– обнаружение ревматоидного фактора (в высоких титрах) в дебюте болезни;

– ранее развитие эрозий в суставах;

– быстрое вовлечение в процесс новых суставов;

– быстрая потеря трудоспособности;

– начало заболевания в пожилом возрасте;

– развитие внесуставных (системных) проявлений;

– высокая лабораторная активность (увеличение СОЭ и С-РБ);

– семейный анамнез по РА;

– низкий социально-экономический статус.

Многие ревматологи предпочитают начинать базисную терапию с назначения препартов с хорошей переносимостью – гидроксихлорихина или сульфасалазина, эффективность которых доказана во многих исследованиях. Однако гидроксихлорохин не замедляет рентгенологическое прогрессивное поражения суставов. Сульфалазин подавляет воспаление быстрее, чем гидроксихлорохин, – в первые месяцы от начала терапии – и способен замедлять деструкцию суставов. У сожалению, в России не зарегистрирован препарат сульфасалазина с «кишечным» покрытием, применение которого позволяет существенно улучшить переносимость лечения .

У пациентов с активным РА или имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза препаратом выбора является метотрексат, который обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность по сравнению с другими базисными препаратами и поэтому рассматривается как «золотой» стандарт фармакотерапии РА.

Частоту многих побочных эффектов (стоматит, тошнота, диарея, алопеция) можно снизить при назначении фолиевой кислоты. Относительными противопоказаниями для назначения метотрексата являются заболевания печени, существенное нарушение функции почек, болезни легких и злоупотребление алкоголем. Эффективность лечения метотрексатом ниже у лиц, злоупотребляющиъ приемом кофеина.

Пациентам, которым противопоказано лечение метотрексатом и у которых на фоне лечения им (в дозе до 25 мг в неделю) не удается достичь стойкого клинического улучшения или развиваются побочные эффекты, показан новый базисный препарат лефлюномид, «биологические» агенты или другие базисные препараты в виде моно- или комбинированной терапии. Снижение активности РА и замедление его рентгенологического прогрессирования на фоне лечения лефлюномидом выражено в той же степени, что и при применении метотрексата. Противопоказаниями для его назначения являются заболевания печени, иммунодефициты, применение римфапицина (он повышает концентрацию лефлюномида).

К числу эффективных средств лечения РА относят соли золота (кризотерапия). При отсутствии явных противопоказаний кризотерапия потенциально показана всем больным с активным РА (как с ранним эрозивным артритом, так и в развернутой стадии заболевания) при отсутствии эффекта от предшествующей терапии НПВП. Фактически кризотерапия является методом выбора у пациентов, имеющих противопоказания для назначения метотрексата (заболевания печени, легких, злоупотребление алкоголем). Циклоспорин А и, особенно, D-пеницилламин в настоящее время применяются реже, в первую очередь из-за побочных эффектов. Например на фоне D-пеницилламина описано развитие аутоиммунных синдромов (миастения гравис, синдром Гудпасчера, полисмиозит). Длительное применение циклоспорина А лимитируется развитием АГ и дозозависимого нарушения функции почек, которое иногда сохраняется после отмены препарата. Кроме того, многие препараты могут вызвать увеличение уровня циклоспорина А в сыворотке крови и таким образом способствовать нефротоксичности последнего. Поэтому циклоспорин А рекомендуется применять преимущественно у пациентов с РА, которые рефрактерны к другим базисным препаратам.

Наиболее важное достижение фармакотерапии РА связано с разработкой новой группы лекарственных средств, которые получили название биологических агентов (biologic agents); механизм их действия связан с подавлением синтеза «противовоспалительных» цитокинов (ФНО-ά (ремикейд), применение которых позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться книнического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологического прогрессирования поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей тарпии стандартными базисными препаратами. Ремикейд обычно используют в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным РА, не отвечающих на монотерапию метотрексатом.

Поскольку монотерапия базисными препаратами во многих случаях не позврляет контролировать прогрессирование РА, широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной терапии несколькими базисными препаратами. Наиболее хорошо изученными комбинациями являются циклоспорин + метотрексат или «тройная» терапия : метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин. Следует, однако, подчеркуть, что, хотя комбинация циклоспорина и метотрексата более эффективна, чем терапия метотрексатом, при длительном ее применении у части пациентов отмечено развитие АГ и увеличение уровня креатинина. Более перспективным направлением лечения РА представляется комбинированная терапия базисными препаратами и биологическими (ремикейд и др.) препаратами.

Профилактика и лечение остеопороза

Хотя при РА наблюдается склонность к развитию остеопороза независимо от глюкокортикоидной терапии, у пациентов, получающих даже низкие дозы

ГК перорально, риск остеопоретических переломов повышен. Это диктует необходимость периодического определения МПКТ с помощью методов костной денситометрии (примерно 1 раз в 12 мес.) и обязательного назначения препаратов кальция (1500 мг) и витамина D (400-800 МЕ/сут.) с момента назначения ГК. При недостаточной эффективности этой меры целесообразно применение других антиостеопоретических препаратов, таких, как бисфосфонаты и кальцитонин.

Таким образом, в последние годы в лечении РА достигнут существенно больший прогресс, чем за все предыдущее время. Практическое использование предствленных рекомендаций, основанных на международном опыте лечения РА и данных доказательной медицины, позволит существенно улучшить прогноз при этом тяжелом заболевании.